TROP2 ADC competition and treatment design in first-line NSCLC研报解读

概览

本报告考察Daiichi Sankyo/AstraZeneca的Datroway与Kelun/Merck的sac-TMT在一线非小细胞肺癌中的竞争。Bernstein认为，决定性问题并非简单判断哪一种ADC更优，而是向ADC加免疫治疗方案中加入铂类化疗是否能带来足够的额外获益，从而证明三联方案优于无化疗双联方案。

核心观点

Bernstein将Datroway的Phase 3 Avanzar试验与sac-TMT的中国专属Phase 3 OptiTROP-Lung06试验即将公布的数据，视为一线NSCLC治疗方案设计的检验。Avanzar在无可靶向基因组改变的一线非鳞状、TROP2-QCS阳性NSCLC中，比较Datroway加Imfinzi和carboplatin与Keytruda加铂类和pemetrexed。尽管市场仍有疑虑，Bernstein预计Avanzar将取得积极结果。OptiTROP-Lung06则在一线PD-L1 TPS低于1%的NSCLC中，比较sac-TMT加Keytruda与Keytruda加化疗；Kelun已报告PFS具有统计学显著改善及OS呈积极趋势，完整数据预计于10月ESMO公布。 该机构提出两种可能结果。在“triplet better”情景中，Avanzar的PFS风险比显著低于OptiTROP-Lung06预期结果；Bernstein假设后者应低于0.7。这将支持加入铂类的临床价值，并提高Datroway三联方案成为非鳞状、TROP2-QCS阳性患者首选TROP2 ADC方案的可能性。在此情景下，sac-TMT的一线开发可能仍集中于现有TroFuse-007和TroFuse-023项目，对应USD12bn TAM。在“doublet enough”情景中，两项试验均取得相近且低于0.7的PFS风险比，意味着铂类药物的额外获益有限。Bernstein认为这对两种药物均属积极，因为TROP2 ADC加免疫治疗可在改善疗效和安全性的同时去除化疗。这将使Datroway在2027年上半年公布的一线TROP2-QCS阳性非鳞状人群TROPION-Lung07双联方案数据成为下一关键读出，也可能支持sac-TMT扩展至PD-L1 TPS低于50%患者，对应最高USD27bn TAM。 现有证据令人鼓舞但尚无定论。在Phase 1b TROPION-Lung02中，Datroway加Keytruda和carboplatin用于42名一线非鳞状患者，确认客观缓解率为57%，中位缓解持续时间为18.0个月，中位PFS为10.8个月；在独立的410名患者KEYNOTE-189标准治疗数据集中，相关数值分别为48%、11.2个月和8.8个月。Bernstein强调，这是跨试验比较而非试验内比较，需要Phase 3确认。Datroway在非鳞状病变中的结果也似乎优于鳞状病变，并且在TROP2-QCS阳性患者中优于阴性患者。TROPION-Lung01中，生物标志物阳性组的中位PFS为6.9个月，对比docetaxel为4.1个月，HR为0.57；生物标志物阴性组则为2.9个月，对比4.0个月，HR为1.16。Bernstein指出，TROP2-QCS阳性患者约占非鳞状NSCLC的三分之二，以及整体NSCLC的约50%。 sac-TMT在不同组织学类型中均显示活性，且似乎无需生物标志物筛选。在OptiTROP-Lung05中，sac-TMT加Keytruda在一线PD-L1 TPS至少1%的NSCLC中相对Keytruda单药取得0.35的PFS HR；在PD-L1 TPS 1%至49%亚组，12个月PFS率为60%对22%，HR为0.28。不过，Bernstein警示，Keytruda单药并非这一亚组恰当的全球对照，因为Keytruda加化疗才是标准治疗。PD-L1 TPS 1%至49%人群占样本的60%，而KEYNOTE-189中Keytruda加铂类和pemetrexed在非鳞状患者的12个月PFS率为43%。因此，报告认为该试验的对照选择可能增强了sac-TMT表观疗效，OptiTROP-Lung06对澄清其真实一线潜力至关重要。 报告将两种药物的临床特征与分子设计相联系。Datroway采用蛋白酶可切割连接子，需先进入细胞后才释放载荷；Bernstein认为，这解释了其对足够TROP2表达的依赖以及TROP2-QCS患者筛选策略。sac-TMT采用酸/pH敏感的可水解连接子，可能在内吞后以及酸性肿瘤微环境中释放载荷。Bernstein认为，这可能解释其跨组织学活性及较少依赖生物标志物筛选，但也导致化疗样血液学毒性。在引用的比较中，OptiTROP-Lung05的sac-TMT加Keytruda方案中，贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率分别为88%、46%和45%，而Datroway的这些毒性明显较少。 这些安全性差异塑造了开发策略。Bernstein认为，重叠的血液学毒性使Kelun和Merck对sac-TMT与化疗联用保持谨慎；报告指出，目前没有正在进行的全球Phase 3 sac-TMT试验将其与化疗联用。在含铂问题尚未解决时，这使一大一线人群尚未得到充分覆盖：PD-L1 TPS低于50%约占一线NSCLC患者的80%。相比之下，Datroway项目在Avanzar中保留carboplatin，并在TROPION-Lung07中同时纳入双联与三联方案，因为Daiichi Sankyo和AstraZeneca认为化疗可诱导初始深度缓解，可能有利于PFS和OS。Bernstein预计，OptiTROP-Lung06的详细数据和Merck于10月ESMO举行的肿瘤学会议，将有助于澄清Merck是否会采取更积极的全球sac-TMT开发策略。

分析框架

Bernstein比较即将公布的Phase 3试验设计和PFS情景，随后评估早期疗效与安全性数据、患者筛选差异、开发项目范围及可能驱动两种药物临床特征的分子连接子机制。报告谨慎采用跨试验比较，并在适用时强调对照组的局限性。

方法论与常识提炼

• 其他

  跨试验疗效和安全性比较

  报告比较不同试验中的缓解率、PFS、缓解持续时间和不良事件数据，以对两种ADC进行背景化分析，同时明确指出这些比较不能替代头对头或确证性Phase 3证据。

• 行业/产业分析框架量价拆分

  基于患者人群的TAM比较

  Bernstein将各开发策略与其可触达的一线NSCLC患者群体相联系，估算Datroway和sac-TMT分别为USD13bn和USD27bn的TAM。

标的映射与对比

研报将主题/逻辑映射到具体标的时的结构化摘要（优势、劣势、对比与风险）。

• Daiichi Sankyo (4568.JP)

  Datroway共同开发方；Avanzar是报告三联方案与双联方案论点的核心。

  优势

  Bernstein预计Avanzar结果积极，并强调Datroway在生物标志物筛选人群中的强劲疗效及较低血液学毒性。

  劣势

  Datroway似乎依赖非鳞状、TROP2-QCS阳性患者筛选，缩小了其可覆盖患者群。

  对比

  若Avanzar的PFS HR显著低于sac-TMT的结果，将利好Datroway三联方案。

  风险

  Avanzar或TROPION-Lung15出现阴性顶线结果是报告明确列示的下行风险。

• AstraZeneca (AZN.LN)

  与Daiichi Sankyo共同开发Datroway。

  优势

  Datroway三联项目保留铂类药物，以追求初始深度缓解，并可能改善PFS和OS。

  劣势

  其可覆盖人群受TROP2-QCS筛选及非鳞状聚焦限制。

  对比

  报告将Datroway更积极的一线项目与Merck较为保守的sac-TMT计划进行对比。

  风险

  报告列示，若Datroway从AstraZeneca模型中剔除，或Enhertu不再增长，均构成下行风险。

• Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical (06990.HK)

  sac-TMT共同开发方；报告明确覆盖的公司。

  优势

  sac-TMT在鳞状和非鳞状组织学中均显示强劲疗效信号，且可能无需生物标志物筛选。

  劣势

  化疗样血液学毒性可能限制其与化疗联用及当前Phase 3项目范围。

  对比

  sac-TMT理论上的一线TAM大于生物标志物筛选的Datroway，但其当前项目仅覆盖约USD12bn TAM。

  风险

  试验结果可能差于预期，国内销售爬坡可能不及预期，全球授权收入也可能无法实现。

• Merck (MRK)

  sac-TMT合作方，也是明确覆盖的公司。

  优势

  Bernstein认为sac-TMT竞争力很强，并指出Merck具备试验设计与执行专长。

  劣势

  其一线mNSCLC项目被描述为较Datroway更保守，且因耐受性取舍，可能只能实现有限渗透。

  对比

  除非Merck宣布扩大开发计划，否则其积极的一线开发进度可能落后于AstraZeneca和Daiichi Sankyo。

  风险

  报告指出Gardasil在中国表现不佳、HIV领域竞争、PrEP发展放缓，以及管线或并购结果较弱的风险。

• Gilead Sciences (GILD)

  通过Trodelvy参与竞争的TROP2 ADC开发方。

  优势

  Trodelvy于2020年率先获批用于2L+ TNBC，并在2025年实现USD1.4bn销售额。

  劣势

  Bernstein认为其后期潜力受肺癌疗效失败限制，包括EVOKE-01和EVOKE-03。

  对比

  报告在描述Trodelvy受肺癌失败限制后，主要聚焦于sac-TMT。

关键数据

• OptiTROP-Lung05 PFS HR0.35一线PD-L1 TPS ≥1% NSCLC中，sac-TMT加Keytruda对比Keytruda单药
• OptiTROP-Lung05 12个月PFS率60% vs 22%PD-L1 TPS 1%–49%亚组中，sac-TMT加Keytruda对比Keytruda单药
• KEYNOTE-189 12个月PFS率43%一线非鳞状NSCLC中，Keytruda加铂类加pemetrexed
• TROPION-Lung02确认客观缓解率57% vs 48%Datroway加Keytruda加carboplatin对比独立的KEYNOTE-189数据集
• TROPION-Lung02中位缓解持续时间18.0 months vs 11.2 monthsDatroway方案对比独立的KEYNOTE-189数据集
• TROPION-Lung02中位PFS10.8 months vs 8.8 monthsDatroway方案对比独立的KEYNOTE-189数据集
• TROPION-Lung01 TROP2-QCS阳性PFS HR0.57生物标志物阳性人群中，Datroway对比docetaxel
• Datroway一线NSCLC TAMUSD13bn非鳞状、TROP2-QCS阳性人群
• sac-TMT一线NSCLC最高TAMUSD27bn不区分组织学类型的整体NSCLC

影响与含义

Bernstein认为，即将公布的数据可能决定在TROP2 ADC加免疫治疗中铂类是否仍有必要。Datroway三联方案若取得明显更优结果，将强化其在生物标志物筛选人群中的地位；若两种方案均取得相近的强劲双联结果，则将支持两种药物进行更广泛的无化疗开发，尤其是sac-TMT。

风险

• Datroway的Avanzar试验在一线TROP2阳性非鳞状NSCLC中出现阴性顶线结果。
• Datroway的TROPION-Lung15试验在二线EGFR突变NSCLC中出现阴性顶线结果。
• sac-TMT的血液学毒性可能限制其与化疗的兼容性，并限制一线开发。
• 由于Keytruda单药是OptiTROP-Lung05大部分患者中的较弱对照，sac-TMT此前的疗效数据可能高估其全球潜力。
• Daiichi Sankyo面临Enhertu在早期HER2阳性乳腺癌中销售增长未加速这一明确列示的下行风险。

后续跟踪

• 10月ESMO公布的完整OptiTROP-Lung06数据，包括PFS幅度和OS趋势。
• Avanzar在一线非鳞状、TROP2-QCS阳性NSCLC中的Phase 3数据读出。
• Avanzar的PFS HR是否显著低于sac-TMT预期低于0.7的PFS HR。
• Merck于10月ESMO举行的肿瘤学会议，以及其是否会宣布更积极的全球sac-TMT开发计划。
• Datroway的TROPION-Lung15数据读出，以及预计在2027年上半年公布的后续TROPION-Lung07双联方案数据。