Emerging epilepsy treatment landscape：KOL认为癫痫领域存在显著未满足需求，局灶性癫痫和DEE的差异化机制疗法具备建设性潜力。

概览

这份Goldman Sachs KOL更新考察局灶性癫痫和发育性及癫痫性脑病的治疗格局演变。医师指出存在持续的未满足需求，并认为差异化疗法具有潜力，但强调临床确认、耐受性和准入将决定真实世界采用。

核心观点

Goldman Sachs邀请两位癫痫专科医师评估局灶性癫痫和发育性及癫痫性脑病（DEE）。医师讨论的起点是显著未满足需求：尽管已有大量获批疗法，局灶性癫痫患者中仅约25-30%实现无发作，约三分之一患者在多种治疗后仍属难治性。这推动了对新型机制的兴趣，但KOL强调，真实世界耐受性——尤其是神经精神不良事件——将决定新药能否在难治性患者中获得采用。 对于Rapport Therapeutics的RAP-219，医师对其早期临床疗效以及TARPy8选择性AMPA受体机制持建设性看法。一位KOL认为，优先作用于小脑可能避开皮层和边缘结构，从而潜在降低AMPA靶向疗法如Fycompa历史上相关的愤怒、易怒、攻击性和激越风险。但他们认为，仍需更大规模随机Phase 3研究来验证该项目。医师还预计其可能从局灶性发作延伸至原发性全面强直-阵挛发作，计划于1H27启动Phase 3，并以Fycompa在两类人群中的疗效作为先例。在10月RAP-219双相躁狂Phase 2数据公布前，KOL认为精神安全性和耐受性是投资者关注重点，但由于基础疾病不同，他们认为对局灶性发作的直接外推有限。 对于Xenon的azetukalner，医师对用于难治性局灶性癫痫的新一代Kv7/M通道方案表现出热情。他们提到XENE约50%的发作减少幅度及剂量反应，与既有抗发作药物研究相比具有竞争力。一位医生预计初始使用主要在三线及以后，并会监测精神或行为影响，但并不认为当前观察到的安全性显著差于既有疗法。两位KOL估计，感兴趣的难治性患者占比可达二分之一至三分之二；其中一位预计第一年会在二分之一的此类患者中使用。他们认为BHVN项目在机制上类似，并可能相较历史GABA能或AMPA类疗法具有吸引力，但仍取决于真实世界耐受性。 对于Jazz的DEE疗法Epidiolex，KOL表示其对患者护理有实质贡献；一位医师估计约三分之一至二分之一患者受益于发作减少、耐受性以及潜在的情绪和行为镇静效应，尤其是在既往药物失败后。他们预计固体口服胶囊相较当前以芝麻油和草莓味配制的口服液可提升便利性，尤其适合难以接受服用量或口感的成人；一位KOL预计胶囊会成为首选剂型。 对于Praxis的relutrigine，医师认为其在SCN2A和SCN8A-DEE中的EMBOLD数据令人鼓舞，并认为其状态依赖性钠通道机制可能在正在进行的Phase 3 EMERALD研究中扩展至更广泛的DEE人群。他们强调，采用取决于大样本试验中能否维持良好耐受性，并表示即使相对EMBOLD的安慰剂校正发作减少幅度更温和，只要耐受性保持良好，仍可支持采用。KOL认为该状态依赖性方法在钠通道毒性方面可能具有优势，并指出用尽现有治疗选择的患者对新机制具有接受度。 对于Stoke的zorevunersen，医师对通过反义寡核苷酸疗法处理基础生物学、而非仅抑制发作的方案总体热情。在Dravet综合征中，他们认为其价值可能超越降低发作频率，通过改变疾病进程改善发育、认知、行为和功能结局。鉴于疾病严重性和未满足需求，他们认为鞘内给药可以接受，但也表示未来疗法若有其他给药途径会更理想。 报告还列示个股估值框架和Buy评级。JAZZ的$337 12个月目标价完全基于DCF，采用9% WACC和1%终值增长率；Goldman Sachs预计2026/2027/2028年非GAAP EPS为$23.71/$25.12/$25.67。PRAX的$575目标价由$554 DCF价值的70%权重和$625理论M&A价值的30%权重构成，分别采用13% WACC、2%终值增长率，以及11x 2029E销售额。RAPP的$62目标价由$54 DCF价值的70%权重和$81理论M&A价值的30%权重构成，分别采用19% WACC、2% TGR，以及11x 2031E销售额。STOK的$44目标价由$43 DCF价值的85%权重和$47理论M&A价值的15%权重构成，分别采用14% WACC、2%终值增长率，以及11x 2029E销售额。XENE的$75目标价结合了DCF得出的$71内在价值（85%权重，采用16% WACC和2%终值增长率）与$95理论M&A价值（15%权重，采用风险调整后2030E销售额的11x倍数）。

分析框架

报告通过KOL讨论评估未满足需求、作用机制、早期疗效、潜在治疗定位和耐受性障碍。随后，报告将临床讨论与公司特定估值方法相联系，主要采用DCF，并为若干公司采用基于远期销售额倍数的理论M&A价值。

方法论与常识提炼

• 行业/产业分析框架供需框架

  未满足需求和治疗采用评估

  KOL讨论通过考察难治性患者占比、现有疗法局限、机制差异化和耐受性障碍来评估新疗法的需求。

• 估值方法DCF 现金流折现

  现金流折现估值

  Goldman Sachs使用公司特定的WACC和终值增长假设，对JAZZ、PRAX、RAPP、STOK和XENE的预测现金流进行折现以得出内在价值。

• 事件博弈与行为金融

  理论M&A估值

  对于PRAX、RAPP、STOK和XENE，报告使用11x远期销售额倍数得出的理论收购价值，并赋予相应权重。

标的映射与对比

研报将主题/逻辑映射到具体标的时的结构化摘要（优势、劣势、对比与风险）。

• Jazz Pharmaceuticals (JAZZ)

  Epidiolex仍是DEE治疗的重要组成部分，口服胶囊可通过提升便利性促进采用。

  优势

  一位KOL估计三分之一至二分之一患者获益；胶囊可能比口服液更受偏好。

  劣势

  收入集中于三项主要商业化资产。

  对比

  与当前以芝麻油和草莓味配制的口服液相比，胶囊可能更方便。

  风险

  供应限制、报销或市场准入障碍、不良事件、监管受挫，以及排他期届满后的竞争。

• Praxis Precision Medicines Inc. (PRAX)

  如果其机制和耐受性能在Phase 3 EMERALD研究中得到验证，relutrigine可能成为DEE的新治疗选择。

  优势

  状态依赖性钠通道机制可能降低钠通道毒性；KOL认为其在SCN2A和SCN8A之外的DEE中具有潜力。

  劣势

  采用取决于大样本试验中的疗效与耐受性平衡。

  对比

  若能维持良好耐受性，即使安慰剂校正的发作减少幅度低于EMBOLD，也可能被接受。

  风险

  监管或CRL风险、ulixacaltamide标签严于预期、原发性震颤中的支付方阻力、EMERALD在更广泛DEE中失败，或relsunersen在EMBRAVE3中失败。

• Rapport Therapeutics (RAPP)

  RAP-219的选择性AMPA机制可能用于局灶性癫痫，但须经随机Phase 3研究确认。

  优势

  KOL对早期疗效和TARPy8选择性持积极看法；选择性小脑靶向可能限制神经精神影响。

  劣势

  早期证据仍需更大规模随机Phase 3研究验证。

  对比

  KOL将其选择性与Fycompa等AMPA药物历史上的精神不良事件相比较。

  风险

  在Phase 3局灶性发作或Phase 2双相障碍研究中无法复制结果、采用缓慢、报销失败，以及监管、竞争、知识产权和融资风险。

• Stoke Therapeutics Inc. (STOK)

  zorevunersen和Stoke的反义寡核苷酸平台可能在Dravet综合征中提供超越控制发作的疾病改变作用。

  优势

  可能在发作产生上游恢复基因功能，并改善发育和功能结局。

  劣势

  鞘内给药可以接受，但不如未来替代给药途径理想。

  对比

  该方案通过靶向基础生物学，有别于主要抑制发作的疗法。

  风险

  Phase 3 EMPEROR在发作主要终点或次要终点失败、支付方抵制类似Spinraza的定价和疾病改变主张，以及患者人群更小或更难触及。

• Xenon Pharmaceuticals Inc. (XENE)

  如果疗效和精神耐受性在实践中成立，azetukalner的Kv7机制可能在难治性局灶性癫痫中获得采用。

  优势

  约50%的发作减少幅度及剂量反应；KOL认为其可用于相当比例的难治性患者。

  劣势

  初始使用可能局限于三线及以后患者，并需监测精神和行为影响。

  对比

  KOL认为Kv7方案相较历史GABA能或AMPA类疗法更具吸引力。

  风险

  Phase 3疗效或安全性可能无法在X-ACKT、X-NOVA2或后续试验中转化；全球商业化可能需要合作伙伴，补充管线可能需要引进授权。

关键数据

• 局灶性癫痫无发作控制率~25-30%尽管已有多种获批疗法，实现无发作的患者比例。
• 难治性局灶性癫痫患者~one-third尽管接受多种疗法，仍属难治性。
• XENE发作减少~50%KOL提到Kv7方案的发作减少幅度和剂量反应。
• Epidiolex患者获益比例1/3 to 1/2一位KOL估计，患者可从发作减少、耐受性和其他效应中获益。
• JAZZ 2026/2027/2028年非GAAP EPS$23.71 / $25.12 / $25.67Goldman Sachs预测。
• JAZZ 12个月目标价$337100% DCF；9% WACC和1%终值增长率。
• PRAX 12个月目标价$57570%为$554 DCF，30%为$625理论M&A价值。
• RAPP 12个月目标价$6270%为$54 DCF，30%为$81理论M&A价值。
• STOK 12个月目标价$4485%为$43 DCF，15%为$47理论M&A价值。
• XENE 12个月目标价$7585%为$71 DCF内在价值，15%为$95理论M&A价值。

影响与含义

KOL反馈支持报告的建设性观点：未满足需求可为差异化癫痫项目创造采用机会。不过，报告认为，临床验证、持久耐受性、支付方准入以及将早期结果转化至更广泛人群的能力，是实现这一机会的核心条件。

风险

• 临床疗效和安全性可能无法在更大规模或更广泛人群的试验中复制。
• AMPA和Kv7相关疗法的神经精神和行为不良事件可能限制采用。
• 监管结果、限制性标签、支付方阻力和报销摩擦可能降低商业机会。
• 商业执行、患者可及性、竞争、排他期到期和管线开发风险对所覆盖公司仍然重要。

后续跟踪

• RAPP在10月公布的Phase 2双相躁狂数据，尤其是安全性和耐受性结果。
• RAPP更大规模随机Phase 3验证，以及计划于1H27启动的原发性全面强直-阵挛发作Phase 3研究。
• XENE的真实世界精神和行为耐受性、治疗采用情况，以及X-ACKT和X-NOVA2结果。
• PRAX的Phase 3 EMERALD在更广泛DEE人群中的疗效和耐受性。
• STOK的Phase 3 EMPEROR发作终点和次要结局，以及支付方对疾病改变主张的反应。
• Jazz的Epidiolex口服胶囊剂型的采用情况。