Emerging epilepsy treatment landscape：KOL认为癫痫治疗存在显著未满足需求，新疗法前景积极

概览

本次KOL电话会议更新考察了局灶性癫痫和发育性及癫痫性脑病的治疗缺口及新兴疗法。医生认为未满足需求很大，并对多种新机制持积极态度，但反复强调，实际采用将取决于疗效确认、耐受性、精神神经不良事件、报销和可及性。

核心观点

KOL讨论首先聚焦局灶性癫痫持续存在的治疗缺口。医生表示，尽管已有多种疗法，只有约25–30%的患者实现无发作，约三分之一患者在多种治疗后仍属难治性。这一背景支持市场对差异化机制的兴趣，但KOL强调，真实世界耐受性和精神神经不良事件最终将决定难治性患者中的使用情况。 对于Rapport Therapeutics的RAP-219——一种TARPy8选择性AMPA受体负变构调节剂——医生对其新颖选择性特征和早期临床疗效感到鼓舞。不过，他们提到，历史上AMPA靶向药物如Fycompa曾因愤怒、易怒、攻击性和激越而受到谨慎对待。一位KOL认为，选择性靶向小脑、并可能避开皮层和边缘结构，或可降低这些风险。核心待验证事项仍是在更大规模随机Phase 3局灶性发作研究中获得确认。KOL还预计局灶性发作治疗可能延伸至原发性全面性强直阵挛发作，Phase 3预计于1H27启动。在10月RAP-219双相躁狂Phase 2数据公布前，安全性和耐受性是投资者关注重点；不过医生认为，由于基础疾病不同，对局灶性发作的直接参考价值有限。 医生对Xenon的Kv7/M通道方案在难治性局灶性癫痫中的前景持积极态度。他们认为，该机制可能优先抑制病理性神经元放电，而非在全脑普遍表达，并指出XENE约50%的发作减少幅度及剂量反应与现有抗癫痫药研究相比表现良好。一位医生最初预计azetukalner主要用于三线及以后治疗，并监测精神或行为影响；另一位KOL表示其诊疗患者中超过30%为高度难治性患者。KOL预计初期兴趣显著：一位预计第一年约半数难治性患者使用，另一位预计半数至三分之二患者会感兴趣。他们也积极评价BHVN的机制相似项目，但仍将精神神经耐受性视为采用的关键决定因素。 在DEEs领域，KOL将JAZZ的Epidiolex视为重要治疗组成部分。一位医生估计，三分之一至二分之一患者已在发作减少、耐受性以及潜在情绪或行为镇静效果方面受益，尤其是在其他药物失败后。对于难以接受现有芝麻油草莓味口服液的患者，他们预计固体口服胶囊将改善便利性和采用率；一位KOL预计胶囊将成为首选剂型。 对于Praxis的relutrigine，医生对这一持续性钠通道抑制剂的机制，以及其在SCN2A和SCN8A-DEEs中的EMBOLD数据感到鼓舞。他们认为其状态依赖性机制可能在钠通道毒性方面具有优势，并相信疗效可能在正在进行的Phase 3 EMERALD研究中扩展至更广泛的DEE人群。不过，采用取决于在更大规模研究中维持良好的耐受性特征。KOL表示，鉴于许多DEE患者已用尽现有选择，即使安慰剂校正后的发作减少幅度低于EMBOLD，只要良好耐受性得以保持，结果仍可能被接受。 对于Stoke的zorevunersen，KOL普遍看好能够针对潜在遗传生物学、而非仅抑制发作的反义寡核苷酸疗法。在Dravet综合征中，他们认为其价值可能超越减少发作，可通过疾病修饰改善发育、认知、行为和功能结局。鉴于疾病严重性和未满足需求，他们认为鞘内给药可以接受，但希望未来疗法采用替代给药途径。 报告还提供公司层面的估值框架。JAZZ的$337 12个月目标价完全基于DCF，使用9% WACC和1%终值增长率，2026–2028年非GAAP EPS预测为$23.71、$25.12和$25.67。PRAX的$575目标价由$554 DCF价值（70%权重）和$625理论M&A价值（30%权重）构成。RAPP的$62目标价由$54 DCF价值（70%权重）和$81理论M&A价值（30%权重）构成。STOK的$44目标价中DCF权重为85%、理论M&A价值权重为15%；XENE的$75目标价同样采用85%的DCF权重和15%的理论M&A价值权重。

分析框架

Goldman Sachs邀请两位医生KOL，从临床实践视角评估局灶性癫痫和DEEs中的未满足需求、机制差异化、潜在治疗定位及采用障碍。报告随后将这些观点与公司层面的临床里程碑及估值框架相联系，包括DCF及部分公司采用的理论M&A价值。

方法论与常识提炼

• 行业/产业分析框架供需框架

  评估患者未满足需求、难治性人群、现有治疗局限，以及新疗法的潜在采用情况。

  报告通过医生对无发作率、治疗失败和患者需求的观察，说明若疗效和耐受性得到维持，新型癫痫机制为何可能获得临床采用。

• 估值方法DCF 现金流折现

  采用明确WACC和终值增长率假设的贴现现金流估值。

  Goldman Sachs以DCF假设得出JAZZ、PRAX、RAPP、STOK和XENE的内在价值，并单独使用或与理论M&A价值混合，以设定目标价。

• 事件博弈与行为金融

  理论M&A估值和M&A排名。

  对于PRAX、RAPP、STOK和XENE，报告根据预测销售倍数及该机构的M&A排名框架纳入加权理论收购价值。

标的映射与对比

研报将主题/逻辑映射到具体标的时的结构化摘要（优势、劣势、对比与风险）。

• Jazz Pharmaceuticals (JAZZ)

  覆盖公司，其Epidiolex业务涉及DEEs。

  优势

  KOL认为Epidiolex是重要治疗贡献者；胶囊剂型可改善便利性和采用率。

  劣势

  现有口服液的用量和口感可能令部分患者难以接受。

  对比

  相较现有口服液，胶囊预计带来便利性改善。

  风险

  供应限制、报销或市场准入挑战、不良事件、监管挫折或专利及独占期到期后的竞争可能影响销售。

• Praxis Precision Medicines Inc. (PRAX)

  覆盖公司，正在开发用于DEEs的relutrigine。

  优势

  KOL积极看待relutrigine的状态依赖性机制、新兴临床特征及向更广泛DEE人群转化的潜力。

  劣势

  EMERALD须在更大规模研究中确认疗效和耐受性。

  对比

  若维持良好耐受性，即使安慰剂校正后的发作减少低于EMBOLD，结果仍可能被接受。

  风险

  监管、商业和临床风险包括Phase 3 EMERALD结果不利或EMBRAVE3失败。

• Rapport Therapeutics (RAPP)

  覆盖公司，正在开发用于局灶性癫痫的RAP-219。

  优势

  KOL对TARPy8选择性和早期疗效表示乐观，选择性靶向可能降低精神神经风险。

  劣势

  早期特征需要在更大规模随机Phase 3研究中确认。

  对比

  Fycompa等历史AMPA疗法既提供疗效先例，也提示精神神经不良事件风险。

  风险

  Phase 3局灶性发作或Phase 2双相障碍研究未能复制结果、采用慢于预期、未能获得报销，以及监管、竞争、知识产权和融资风险。

• Stoke Therapeutics Inc. (STOK)

  覆盖公司，正在开发用于Dravet综合征的zorevunersen。

  优势

  KOL积极看待可改善发作频率以外结局的疾病修饰型遗传疗法。

  劣势

  治疗需采用鞘内给药，但医生认为对重症患者可以接受。

  对比

  该方案旨在解决潜在生物学问题，而非仅抑制发作。

  风险

  Phase 3 EMPEROR临床失败、付款方对定价或疾病修饰主张的阻力，以及患者人群较小或较难触达。

• Xenon Pharmaceuticals Inc. (XENE)

  覆盖公司，正在开发用于局灶性癫痫的azetukalner。

  优势

  KOL看好Kv7/M通道机制、约50%的发作减少幅度、剂量反应及难治性患者的强烈兴趣。

  劣势

  尤其在真实世界使用中，精神和行为耐受性仍需监测。

  对比

  KOL认为其特征优于历史GABA能或AMPA类方案，并与BHVN项目机制相似。

  风险

  X-TOLE2中的疗效和安全性可能无法在X-ACKT、X-NOVA2或后续试验中复制；部分市场的商业化可能需要合作伙伴。

关键数据

• 局灶性癫痫无发作率~25–30%KOL对尽管已有多种获批疗法仍实现无发作患者比例的估计。
• 难治性局灶性癫痫患者比例~one-thirdKOL对接受多种治疗后仍属难治性患者比例的估计。
• XENE发作减少幅度~50%报告所述发作减少和剂量反应与现有ASM研究相比表现良好。
• Epidiolex患者获益比例one-third to one-half一位KOL估计，患者可从发作减少和耐受性中获益。
• JAZZ 2026/2027/2028非GAAP EPS$23.71 / $25.12 / $25.67Goldman Sachs预测。
• RAPP Phase 3 PGTCS启动时间1H27KOL提及的预期启动时间。

影响与含义

报告认为，难治性患者群体的规模为新型癫痫治疗创造了空间，但临床差异化本身并不足够。采用将取决于更大规模研究能否确认疗效并维持良好安全性特征，尤其是精神神经影响，以及报销和患者可及性。

风险

• 对于新兴局灶性癫痫疗法，精神和行为不良事件可能限制真实世界采用。
• RAP-219需要在更大规模随机Phase 3研究中获得验证。
• relutrigine的采用取决于Phase 3 EMERALD研究中良好的疗效与耐受性平衡。
• zorevunersen面临Phase 3疗效、付款方准入、定价和患者识别风险。
• XENE面临临床结果转化和全球商业化执行风险。

后续跟踪

• 10月RAP-219双相躁狂Phase 2数据，尤其是安全性和耐受性观察结果。
• RAP-219随机Phase 3局灶性发作验证，以及预计于1H27启动的原发性全面性强直阵挛发作Phase 3研究。
• azetukalner的初始真实世界使用经验，包括精神或行为影响及其在难治性患者中的使用情况。
• PRAX Phase 3 EMERALD数据，尤其是relutrigine的耐受性及其向更广泛DEE人群的转化。
• STOK Phase 3 EMPEROR结果，以及付款方对疾病修饰主张的接受情况。